乙肝在研新藥AB-729,對HBsAg持久抑制,與肝内RNA诱导RISC相關

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AB-729是一種正在 II 期组合療法临床钻研中的乙肝候選藥物，由杨梅生物制藥公司自立研發。以往這類基于缄默基因的立异藥物研發標的目的，已在临床钻研中證实，具备顯著调降乙肝概况抗原程度的能力。2022年欧洲肝脏年會上（EASL2022），在這個標的目的，钻研职員先容了更多新数据。

乙肝在研新藥AB-729，對HBsAg长期按捺，與肝内RNA引诱RISC相干

题為：AB-729短滋扰RNA對长期按捺 HBsAg 的藥效學與肝内RNA引诱的缄默复合物（RISC）负载的藥代動力學相干。AB-729是一種 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 的短滋扰RNA（siRNA，也能够称為小滋扰RNA），今朝正和其他藥物组合利用于醫治慢性乙肝的 IIa期临床钻研中。

AB-729 可以阻断所有HBVRNA轉录物，從而致使长期按捺病毒复制和抗原的發生，包含轮回的 HBVDNA 和乙肝概况抗原。钻研职員先容，這類抗病毒感化是經由過程 AB-729 與 RNA引诱的缄默复合物（RISC）連系来介导的，RISC是賣力介导 HBVRNA 裂解的RNA：卵白复合物。

本钻研中，經由過程利用腺相干病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠模子，评估 siRNA 在肝脏中關節消炎止痛膏，的长期性，来钻研 AB-729的活性水平和延续時候機制。详细实验法子以下：

經由過程化學荧光免疫阐發法、Ago2免疫沉淀法和莖环定量逆轉录聚合酶链反响评估 AAV-HBV小鼠的血清、血浆和肝脏样本，评估该样本在单剂量接管非 HBV 靶向比照 GalNAc siRNA 或含有 AB-729 siRNA触發（HBV-siRNA）的替换 GalNAc siRNA（1 或 3 m治療跟腱炎,g /kg，n=8) 的 HBsAg 和总和加载 RISC 的 siRNA。

血浆中的 AB-729 藥代動力學特性與 HBsAg 低落無關，来自杨梅制藥

成果表白，单剂量打针 1 和 3 mg/kg HBV-siRNA後，血清 HBsAg 呈現剂量反响性降低，第14天均匀最大降低别离為 0.9 log10 和 1.9 log10。HBsAg 降低的動力學與肝内 HBV-siRNA 的总浓度無關，後者在给藥後4小時到达峰值，并随時候推移敏捷降低。

在肝脏中，AB-729 siRNA 程度與 HBsAg 低落的藥效學特性也無關，来自杨梅制藥

相反，最大 HBsAg 削减與 RISC 负载复合物数目的增长相吻合。第14天後，察看到载有 RISC 的复合物数目降低，這反應了 HBsAg 的反弹。随後在单剂量 HBV-siRNA 112天後， HBsAg 規复到基线程度，這與仅檢测到微量的 RISC 负载复合物相干。

综上所述，钻研职員给出结论是：在慢乙肝受試者中（CHB），由 AB-729 介导的 HBs兒童玩具,Ag 按捺具备以给藥後延续长达48周的长期反响為特性。還没有评估驱動這類长時候勾當的機制。临床前数据顯示，HBsAg 低落與 siRNA 负载 RISC 的藥代動力學一致。這些数据表白，由 RNA滋扰活性介导的直接抗病毒活性，多是在慢乙肝受試者中赐與 AB-729後察看到的持久 HBsAg 按捺關頭驱動身分！

载有 RISC 的 AB-729 反义链在肝脏中的藥代動力學特性與 HBsAg 低落的藥效學特性相干，来自杨梅制藥

小番康健结语：在本钻研中，钻研职員想要阐明的焦點意思可以归纳為：這類短滋扰RNA——AB-729，它對乙肝概况抗原程度的长期按捺结果是和肝内RNA引诱缄默复合物（RISC，也可称為缄默复合體）相干。

焦點结论：AB-729介导的乙肝概况抗原低落與AAV-HBV小鼠的 RISC复合物中AB-729反义链的负载有關；装载 RISC的反义链的藥代動力學谱，支撑正在摸索的AB-729临床给藥方案（每四、8和12周）；

临床前模子中，AB-729的藥效學效應與血浆或肝脏中总的siRNA程度的藥代動力學不直接相干；這些临床前数据表白，AB-729的直接感化RNAi活性的半衰期有限，其他機制多是致使慢乙肝受試者的概况抗原程度低落時候耽误的缘由。

今朝，這類HBV小滋扰RNA——AB-729正在举行三個 IIa 期临床实验中。